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糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
2015年5月28日讯 /生物谷BIOON/ –日本制药巨头武田（Takeda）近日宣布，在日本推出糖尿病新药Zafatek（trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐）。
2016年3月获日本批准用于2型糖尿病的治疗，该药是全球上市的首个每周口服一次的降糖药，代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹，更为饱受传统降糖药物的使用副作用大，过程繁琐痛苦困扰的广大糖尿病患者燃起新希望！
曲格列汀的用药优势；
相比于传统治疗糖尿病的胰岛素、双胍类降糖药、磺脲类降糖药、拜糖平等药物，曲格列汀在用药的便利性和预防低血糖的效果上有明显优势：
第一，曲格列汀只需每周口服一粒即可，相比其他治疗方法更加便利。由于曲格列汀对于肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活有长效的抑制作用，单次口服100mg曲格列汀，168小时后的血药浓度为2.1ng/m。因此每周口服一次即可有效控制血糖，无需另外注射胰岛素。
第二，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。曲格列汀只在血糖偏高时对于肠促胰岛素的失活发挥抑制作用，在血糖达到正常水平或偏低时则不发挥抑制作用。因此相比于传统胰岛素和降糖药物在低血糖时仍然降低血糖，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。
Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。Trelagliptin NDA的提交，是基于在日本2型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。
Trelagliptin（曲格列汀）的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。 Trelagliptin（曲格列汀）每周给药1次便可有效控制血糖水平，有效改善患者的用药依从性。
这款二型糖尿病的一周服一次目前火的不得了，服用这个药用不用再打胰岛素呢？今天问医生，医生说这个药是促进胰岛素分泌的药品、服用它以后不用再服别的口服药，服用初期是要打胰岛素的、服用两周后去做检查、大夫说血糖值下来了、不用打胰岛素了、就可以不用打了。
【以下为日文说明书译稿】
禁忌：以下患者禁用
（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。
（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。
（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（见【药代动力学】）
（4）对本品的成份有过敏史的患者
性状、主治功能
2型糖尿病、1型糖尿病患者不可用。
本药剂的作用和效果：
（1）对于分解肠促胰岛素的酵素（DPP-4）具有阻碍作用。
（2）血糖值居高时有促进胰岛素分泌，改善血糖的作用
用法用量
（1）本剂每周一次服用药剂，每周同一天服用。
（2）此药的服用忘了，如果注意到了的时候就决定了只用量服用，此后预先规定的日期服用。
（3）如果因为不注意等原因而导致服用量过多时，请迅速找医生商谈。
（4）在本药剂的服用期间内如有痛风的发作，请不要自己随意的增减药量或是终止服药，请与医生商谈。
（5）在没有医生的指示的情况下，请不要擅自停止服药。
1. 慎重给药（以下患者慎用）
下列患者或状态：
（1）中度肾功能损害患者（见<用法用量相关使用上的注意>、【药代动力学】）
（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」）
（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]
（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]
（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]
（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]
2. 重要的注意事项
（1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」）
（2）本品为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。（见【药代动力学】和【药效药理】）
此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。
（3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。
（4）本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。
（5）本品给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用本品2~3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。
（6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。
（7）由于本品可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。（见「严重不良反应」）
（8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。
（9）本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。
相互作用
本品主要以原形药物经肾脏排泄，据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄。（见【药代动力学】）
并用注意（并用时的注意事项）
药品名称
临床症状·处理措施·机制等
糖尿病用药
磺脲类：格列美脲、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲等
速效型促胰岛素分泌剂：那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈
α-葡萄糖苷酶抑制剂：伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇
双胍类药物：盐酸二甲双胍、盐酸丁二胍
噻唑烷二酮类药物：盐酸吡格列酮
GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽
SGLT2抑制剂：依格列净L脯氨酸、达格列净丙二醇水合物、托格列净水合物、鲁格列净水合物等
胰岛素制剂
l 与左侧糖尿病用药并用时有发生低血糖的风险，用药时应慎重。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低这些药物的低血糖风险，应考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。
l 与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖而不是蔗糖。
与增强或减弱降糖作用药物并用的情况
¡增强糖尿病药物降糖作用的药物
β-受体阻滞剂
水杨酸制剂
单胺氧化酶抑制剂
贝特类治疗高脂血症的药物等
¡减弱糖尿病药物降糖作用的药物
肾上腺素
肾上腺皮质激素
甲状腺激素
与左侧药物并用时，应足够重视本品施加的促胰岛素分泌作用的影响。
不良反应
审批时的国内临床试验中，901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。
（1）严重不良反应因为有发生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用药时应充分观察患者状况。与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外，本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可，而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖。
（2）严重不良反应（同类药物）
1)因为有可能出现急性胰腺炎，应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。
2)因为有可能发生肠梗阻，应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。
发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。
其他不良反应
发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。
≥0.1%且＜5%
1）过敏
皮疹、瘙痒
2）循环器官
房颤
3）肝脏
ALT（GPT）上升、AST（GOT）上升、γ-GTP上升
4）其他
血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK（CPK）升高、尿潜血阳性、鼻咽炎
慎用人员
老年用药
一般情况下，由于老年患者往往肾功能低下，注意不良反应的发生，用药过程中充分观察，慎重给药。（见<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」和【药代动力学】）
孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药
（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物（大鼠）实验中，已报告本品可透过胎盘。]
（2）哺乳期妇女应避免使用本品，不可避免时应停止哺乳。[在动物（大鼠）实验中，已报告本品可分泌到乳汁中。]
儿童用药
尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性（无使用经验）。
药物过量
药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服本品100mg，观察到的不良反应与安慰剂组相似。
使用上的注意
药品交付时：本品为PTP包装，应在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。]
其他注意
已报道在海外临床试验中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长。（见【药代动力学】）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
药代动力学
1. 血药浓度
（1）单次给药
8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示，给药168小时后血药浓度平均值为2.1ng/m。
（2）重复给药
9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀100mg，3日后，连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀100mg时，给药第1天的Cmax及AUC0-inf分别为544.3（122.0）ng/mL及5572.3（793.2）ng?h/mL，给药第14天的Cmax及AUC0-tau平均值（标准偏差）分别为602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ng?h/mL。
（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
（3）饮食的影响
12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的Cmax及AUC0-inf分别与禁食状态下给药相比，分别增加了16.8%、减少了2.5%。
2. 蛋白结合率
体外添加[14C]曲格列汀血浆浓度为0.1~10μg/mL时，蛋白结合率为22.1~27.6%。
3. 代谢
（1）曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I。应注意，人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。
（2）体外，曲格列汀对CYP3A4/5显示出较弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：100μmol/L以上；代谢衍生抑制作用IC50值：12μmol/L（1-羟基咪达唑仑活性）及28μmol/L（6β-羟基睾酮活性）），对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用。
4. 排泄
（1）12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀100mg时，用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。
（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用（IC50值：500μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物，对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）。
5. 肾功能损害时的药代动力学（国外资料）
肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-tlqc及Cmax，与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比，轻度肾功能损害患者（Ccr=50~80mL/min，6例）增加55.7%和36.3%，中度肾功能损害患者（Ccr=30~50mL/min，6例）增加105.7%和12.9%，严重肾功能损害患者（Ccr＜30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%，晚期肾功能衰竭患者（6例）分别增加268.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的9.2%。（见【禁忌】、<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」）
（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
6. 肝功能损害时的药代动力学（国外资料）
中度肝功能损害患者（Child-Pugh※评分7~9，8例）及健康成人（8例）单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-inf及Cmax，与对应年龄、性别、人种、吸烟史及体重的健康成人相比，分别增加了5.1%和减少了4.3%。
※：根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分分类。
（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
7. 药物相互作用
（1）格列美脲
12名健康成人11天内每日1次重复服用曲格列汀200mg，用药第11天单次并用1mg格列美脲，与合并用药前相比，格列美脲原形药物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为103.5%[99.1，108.1]、121.5%[109.6，134.8]。
（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
（2）二甲双胍（国外资料）
48名健康成人12天内服用曲格列汀100mg1日1次及二甲双胍1000mg1日2次（交叉试验），与合并用药前相比，曲格列汀及二甲双胍的AUC0-tau及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为：曲格列汀105.0%[102.3，107.8]、108.5%[100.6，117.0]；二甲双胍90.4%[84.1，97.2]、73.3%[66.6，80.6]。
（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
（3）咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪达唑仑（国外资料）
18名健康成人11天内1日1次重复服用曲格列汀100mg，用药第11天分别合并单次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、右美沙芬30mg及咪达唑仑4mg，与合并用药前相比，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各自代谢产物的调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内。此外，右美沙芬的AUC0-tlqc及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为117.9%[98.8，140.7]、111.3%[95.5，129.8]，代谢产物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内。
（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
8. 对心电图的影响（国外资料）
健康成人单次口服曲格列汀200mg（66例）或800mg（65例）时，同一时间QTcF间期相对基线变化值与安慰剂组之差的最大值（两侧90%置信区间的上限值）为：200mg组给药6小时后为3.5（5.85）msec，800mg组给药2小时后为11.0（13.77）msec（800mg组给药1.5~8小时后置信区间上限值超过10msec）。
（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
【临床试验】
1. 双盲对照试验（剂量探索试验）
以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了安慰剂对照双盲平行组间对比试验，每周一次餐前服用曲格列汀100mg，服用12周，结果如下。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值（标准偏差），曲格列汀100mg组为-0.54（0.068）%，安慰剂组为0.35（0.068）%。曲格列汀100mg组相对安慰剂组观察到了明显的HbA1c下降（基于给药前HbA1c（NGSP值）为协变量的协方差分析模型、通过两两对比进行对比测试：p＜0.0001）。另外，各评价项目的平均值（标准偏差）分别列在下表中。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差）曲格列汀100mg组为8.41（0.97）%，安慰剂组为8.15（0.95）%。
给药组
HbA1c（NGSP值）
（%）
空腹血糖值
（mg/dL）
餐后2h血糖值
（mg/dL）
相对给药前的差值
与安慰剂
之差
相对给药前的差值
与安慰剂
之差
相对给药前的差值
与安慰剂
之差
安慰剂
（n=55）
0.35
（0.63）
-0.90
[-1.12,-0.69]
9.8
（20.7）
-21.4
[-29.5,-13.2]
16.0
（48.6）
-48.5
[-64.9,-32.0]
曲格列汀
100mg（n=55）
-0.55
（0.50）
-11.5
（22.6）
-32.4
（36.6）
平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间
2. 双盲对照试验（验证试验）
以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了阿格列汀对照双盲平行组间对比试验，分别服用曲格列汀100mg（每周一次餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前），服用24周，结果如下表所示。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值的组间差异，验证了曲格列汀100mg组相对阿格列汀25mg组的非劣性（允许限度：0.40%）。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差），曲格列汀100mg组为7.73（0.85）%，阿格列汀25mg组为7.87（0.86）%。
给药组
HbA1c（NGSP值）※
（%）
空腹血糖值※※
（mg/dL）
餐后2h血糖值※※
（mg/dL）
相对给药前的差值
与阿格列汀
之差
相对给药前的差值
与阿格列汀
之差
相对给药前的差值
与阿格列汀
之差
阿格列汀25mg
（n=92）
-0.45
（0.06）
0.11
[-0.05,0.28]
-14.9
（27.0）
8.6
[1.7,15.5]
-29.2
（42.2）
12.1
[-0.9,25.1]
曲格列汀
100mg（n=101）
-0.33
（0.06）
-6.4
（21.2）
-17.2
（47.7）
※：根据给药前HbA1c（NGSP值）调整的校正平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间
※※：平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间
3. 长期用药试验
以饮食运动疗法或饮食运动并用口服降糖药控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用52周的结果如下表所示。
HbA1c（NGSP值）（%）
给药前
相对给药前的差值
单独给药（n=248）
7.87（0.87）
-0.57（0.88）
并用磺脲类药物（n=158）
8.09（0.84）
-0.37（0.90）
并用速效型促胰岛素分泌剂（n=67）
7.87（0.78）
-0.25（0.78）
并用α-葡萄糖苷酶抑制剂（n=65）
8.07（0.98）
-0.67（0.74）
并用双胍类药物（n=70）
7.82（0.94）
-0.31（0.82）
并用噻唑烷二酮类药物（n=72）
7.91（0.96）
-0.74（0.65）
平均值、（）为标准偏差
4. DPP-4抑制剂（每日一次）变更试验
以饮食运动疗法加正在每日一次使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者（14例）为对象，改用曲格列汀100mg（每周一次餐前），给药12周的结果如下表所示。
给药前
相对给药前的差值
餐后2小时血糖值（mg/dL）
202.1（38.3）
-8.7（25.4）※
空腹血糖值（mg/dL）
140.5（23.3）
-1.6（13.9）
HbA1c（NGSP值）（%）
7.06（0.49）
0.04（0.36）
平均值、（）为标准偏差
※：曲格列汀变更7日后
药效药理
1. 作用机制
本品经口摄入刺激后，通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，GLP-1的血中浓度上升，从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。
2. 药理作用
（1）对DPP-4的抑制作用
1) 体外选择性抑制血浆中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）。此外，为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制，在体外相同条件下比较了两者的IC50值（nmol/L），分别为1.3及5.3。
2) 以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为77.4%。
（2）增加活性GLP-1浓度
以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加。
（3）糖耐量改善作用
禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠单次口服曲格列汀，给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验，观察到糖耐量改善作用。
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